Em busca das origens desenvolvimentais dos transtornos mentais

Searching for the developmental origins of mental disorders
Guilherme V. Polanczyk*
* Psiquiatra da Infância e Adolescência, Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA), Porto Alegre, RS. Mestre e Doutor em Psiquiatria, Universidade Federal do Rio
Grande do Sul (UFRGS), Porto Alegre, RS. Pós-doutorando, Social, Genetic and Developmental Psychiatry Centre, Institute of Psychiatry, King’s College, Londres,
Reino Unido, e Department of Psychology and Neuroscience, Duke University, Durham, EUA.
Resumo
Introdução: A psicopatologia desenvolvimental é uma disciplina que integra perspectivas epidemiológicas, sociais, genéticas, desenvolvimentais
e de psicopatologia para entender as origens e o curso dos transtornos mentais. Neste artigo, são discutidos abordagens e conceitos utilizados para
compreender as origens desenvolvimentais dos transtornos mentais.
Resultados: A psicopatologia desenvolvimental entende que os transtornos mentais são possíveis desfechos do processo de desenvolvimento e são
dependentes de infl uências sociais, genéticas e ambientais. Esses diversos fatores estão inter-relacionados de diferentes formas e em diferentes níveis,
exercendo um efeito dimensional. São discutidos: a) abordagens para determinar causalidade entre eventos ambientais e transtornos mentais; b) a
importância de entendimento dos mecanismos biológicos através dos quais fatores ambientais e genéticos atuam; c) fatores genéticos predizendo a
exposição a estressores ambientais; e d) fatores genéticos moderando o efeito de estressores ambientais.
Conclusões: As origens dos transtornos mentais podem ser iluminadas por dados de estudos que utilizam enfoques e conceitos complementares e
que integrem infl uências sociais, genéticas, ambientais e desenvolvimentais.
Descritores: Psicopatologia desenvolvimental, transtornos mentais, origens, interação gene-ambiente, correlação gene-ambiente.
Abstract
Introduction: Developmental psychopathology is a discipline that integrates epidemiological, social, genetic, developmental, and psychopathological
perspectives to understand the origins and courses of mental disorders. In the present paper, theoretical concepts and approaches applied with the
purpose of understanding the developmental origins of mental disorders are discussed.
Results: According to developmental psychopathology, mental disorders are possible outcomes of the developmental process that depend upon social,
genetic, and environmental infl uences. These factors are linked in different ways and levels, exerting a dimensional effect. The following factors
are addressed: a) approaches to determine a causal effect between environmental factors and mental disorders; b) the importance of understanding
biological mechanisms by which environmental and genetic factors exert their effect; c) genetic factors predicting the exposure to environmental
stressors; d) genetic factors moderating the effect of environmental stressors.
Conclusions: The origins of mental disorders can be clarifi ed by data from studies that use complementary approaches and concepts, integrating
social, genetic, environmental and developmental infl uences.
Keywords: Developmental psychopathology, mental disorders, origins, gene-environment interaction, gene-environment correlation.
Artigo especial
2 – Rev Psiquiatr RS. 2009;31(1)
Correspondência:
Guilherme V. Polanczyk, Department of Psychology and Neuroscience, Duke University, 2020 West Main Street, Suite 201, Box 104410 Durham, NC 27708, USA.
Tel.: + 1 919.613.6332, Fax: + 1 919.684.5912. Email: gvp.ez@terra.com.br; guilherme.polanczyk@duke.edu.
Financiamento: Este trabalho é parcialmente fi nanciado pela National Alliance for Research on Schizophrenia and Depression (NARSAD), The World’s Leading
Charity Dedicated to Mental Health Research, através do mecanismo 2008 Young Investigator Award.
Confl itos de interesse: Guilherme V. Polanczyk recebeu honorários de palestrante da Novartis, Brasil.
Copyright © Revista de Psiquiatria do Rio Grande do Sul – APRS Recebido em 31/03/2009. Aceito em 16/04/2009.
Rev Psiquiatr RS. 2009;31(1):6-12
Introdução
A psicopatologia desenvolvimental é um campo do
conhe cimento dinâmico e em evolução, que tomou forma
a partir do livro de Thomas Achenbach, Developmental
Psychopathology1, publicado em 1974, e se desenvolveu
principalmente a partir dos trabalhos de Sroufe2, Cicchetti3
e Rutter4, entre ou tros. A psicopatogia desenvolvimental integra
perspecti vas sociais, genéticas e desenvolvimentais e tes ta
suas hipó te ses através de métodos epidemiológicos e estatísticos
específi cos, bus cando entender as origens e o curso
dos transtornos mentais4.
Inicialmente, a ênfase no processo de desenvolvimento
era utilizada especialmente para enteder os transtornos
mentais da infância5. Com a progressão do campo, estudos
passaram a mostrar que existe uma importante continuidade
dos transtornos entre a infância, adolescência e idade adulta,
e que grande proporção dos adultos com transtornos mentais
os apresentava já na adolescência6. Assim, psiquiatras de
adultos também passaram a adotar uma abordagem desenvolvimental
para entender as origens dos transtornos atuais
de seus pacientes7,8. De fato, resultados de pesquisas com
abordagem desenvolvimental, que integram epidemiologia,
genética, neuropsicologia e estudos de neuroimagem, têm
mostrado grande potencial para o entendimento das origens
dos transtornos mentais9.
Pode-se entender a psicopatologia desenvolvimental
como um modelo conceitual, a partir do qual estratégias de
pesquisa são desenhadas, observações são interpretadas e
teorias subsequentes são geradas. Nesse sentido, a psico patologia
desenvolvimental é uma das possíveis lentes através
da qual a psicopatologia pode ser vista. Neste artigo, são
discutidos conceitos e abordagens utilizados por esse modelo
para compreender como e por que determinados in di víduos
desenvolvem transtornos mentais. Inúmeros artigos de revisão
sobre diferentes aspectos dessa disciplina2-4,10-13 foram
publicados, assim como um livro texto com mais de 3.000
páginas14. Portanto, o objetivo deste artigo é esti mu lar que o
leitor considere esta abordagem na sua busca indi vidual por
ferramentas para entender o processo de desen volvimento
dos transtornos mentais.
Quais são os conceitos e abordagens
desenvolvimentais que nos auxiliam a
entender a origem dos transtornos mentais?
Os investigadores dessa área privilegiam diferentes abordagens
e conceitos, mas convergem no entendimento de que
os transtornos mentais são possíveis desfechos do processo
de desenvolvimento12. Convergem também no conceito de
que os transtornos mentais surgem a partir de inter-relações
dimensionais, complexas, em múltiplos níveis, entre características
específi cas do indivíduo (fatores biológicos, genéticos
e psicológicos), características ambientais (cuidado parental,
relacionamentos interpessoais, exposição a eventos estressores)
e sociais (rede de apoio social, vizinhança, nível socioeconômico)
4,14. Quatro conceitos que norteiam abordagens desenvolvimentais
merecem destaque.
Primeiro, a psicopatologia desenvolvimental assume
que há continuidade no processo de desenvolvimento dos
transtornos mentais, ou seja, o efeito de experiências prévias
é levado adiante ao longo do desenvolvimento. Assim, a identifi
cação de descontinuidades nesse processo caracteriza-se
em uma importante oportunidade para melhor entendê-lo2.
Segundo, há uma tendência inata de os indivíduos de se
adaptarem ao seu ambiente; se esse é patológico, é provável
que a adaptação também o seja11. Terceiro, idade e momento
do desenvolvimento são fatores fundamentais a partir dos
quais todos os outros fatores devem ser entendidos11. Quarto,
comportamentos mal adaptativos ou transtornos mentais
devem ser interpretados frente ao contexto onde o indivíduo
encontra-se inserido. Os últimos dois conceitos privilegiam
a ideia de que o processo de desenvolvimento de transtornos
mentais é específi co, ou seja, os mecanismos causais têm
resultados diferentes conforme a idade, o momento do indivíduo
e o contexto familiar ou social4.
Como desfechos possíveis do processo de desenvolvimento12,
os transtornos mentais não seriam necessariamente
categorias distintas, mas sim trajetórias desenvolvimentais
dimensionais10. Como uma complexa malha rodoviária, em
que diferentes rodovias podem levar ao mesmo local, diferentes
trajetórias desenvolvimentais podem levar ao mesmo
processo psicopatológico. Por outro lado, da mesma forma
que as mesmas rodovias podem, ao seu fi nal, levar a diferentes
locais, as mesmas trajetórias psicopatológicas podem
resultar em diferentes desfechos. Indivíduos que seguem
uma determinada trajetória desenvolvimental po dem passar
para outra, e quanto mais cedo o desvio é feito, maior será
a difi culdade para retornar ao caminho original3.
Buscando fatores ambientais
com efeito causal
Entende-se que fatores de risco ambientais para os
trans tornos mentais atuam através de múltiplos mecanismos
e ní veis e usualmente estão correlacionados a uma cadeia
de fatores de risco, que por sua vez podem atuar através de
diversos mecanismos. O foco não é dado apenas nos efeitos
dos fatores de risco, mas também nas suas origens, e assim
pode-se entender com mais especifi cidade o real mecanismo
através do qual atuam15.
É importante seguir uma série de estratégias para
que seja demonstrada a presença de relação de causa e efeito
entre fatores de risco ambientais e transtornos mentais.
Primeiro, é fundamental que a relação exista em função
de uma base conceitual sólida, com evidências acerca de
possíveis mecanismos através dos quais os eventos operam.
Rev Psiquiatr RS. 2009;31(1) – 7
Origens desenvolvimentais dos transtornos mentais – POLANCZYK
Por exemplo, existe uma série de evidências neurobiológicas
que apontam o mecanismo através do qual abuso e maus
tratos na infância alteram o funcionamento do eixo hipotálamo-
hipófi se-adrenal, podendo levar à depressão na idade
adulta16. Evidências acerca de um possível mecanismo nem
sempre estão disponíveis, e é frequente que a base conceitual
seja revelada em função dos achados epidemiológicos.
Entretanto, no momento atual do conhecimento, novos
fatores de risco ambientais para os transtornos mentais têm
sido infre quentemente revelados. Segundo, é fundamental
mostrar uma conexão temporal consistente entre o evento
estressor e o início do transtorno17. Estudos longitudinais
são fundamentais para esse objetivo, e o desafi o está no
es tudo de eventos que ocorrem cronicamente, que atuam
atra vés de diferentes mecanismos ou que mudam de intensidade
ao longo do tempo. Para a elucidação da relação
temporal entre ambos os fatores, é importante diferenciar
se os even tos ambientais ocorreram como resultado do
processo psicopatológico ou se esse iniciou anteriormente
e foi causa do evento ambiental, que por sua vez pode ter
exacerbado o processo psicopatológico. Como exemplo,
sintomas depressivos leves podem levar à demissão de um
emprego que, como consequência, pode exacerbar o processo
psicopatológico levando a um episódio depressivo.
Nesse caso, a demissão está correlacionada ao episódio
depressivo, mas não é sua causa. Em um estudo longitudinal,
se os sintomas depressivos leves anteriores não são
identificados, mesmo havendo uma conexão temporal entre
a demissão e o episódio depressivo, a interpretação de que
existe uma relação causal entre os últimos dois eventos
seria errônea. As interpretações de resultados ge ra dos por
estudos transversais apresentam maiores limitações. Terceiro,
é necessário rigor na aferição de fatores de risco e
desfechos através de medidas específicas e dimensionais15.
No exemplo anterior, seria necessária a utilização de medidas
sensíveis que identificassem os sintomas depressivos leves
anteriores à demissão. Quarto, é importante contextualizar
os eventos ambientais estudados. Por exemplo, demissão de
um emprego pode ter significados completamente distintos
para duas pessoas diferentes. Tal evento pode desencadear
uma cadeia de eventos estressores, como empobrecimento,
depressão, violência, atos criminosos ou pode ser o início
de um novo caminho desenvolvimental caracterizado por
busca de novos objetivos e conquistas.
As abordagens epidemiológicas utilizadas para demonstrar
que determinado evento ambiental apresenta
um efeito causal são limitadas frente à complexidade
dos processos e, principalmente, frente à diversidade de
variáveis confundidoras que não são levadas em consideração.
A randomização é a estratégia metodológica mais
apropriada para a demonstração de uma relação de causa e
efeito, pois os indivíduos são alocados a uma determinada
intervenção aleatoriamente. Entretanto, questões éticas
óbvias não permitem a manipulação de indivíduos para que
sejam expostos a eventos estressores. Assim, experimentos
naturais são oportunidades ímpares para entendermos as
origens dos transtornos mentais. Esses são estudos que
utilizam diferenças que ocorreram naturalmente na exposição
a determinado fator entre diferentes indivíduos, como
a institucionalização e privação de estímulos de crianças
na Romênia18, os atentados terroristas de 11 de setembro
nos EUA19 ou o furacão Katrina20.
Um ensaio natural em particular buscou entender a re lação
entre psicopatologia e pobreza, testando se pobreza é causa
de psicopatologia (social causation) ou se psicopatologia
leva à pobreza (social selection)21. Uma amostra representativa
de crianças de origem indígena vinha sendo avaliada
anualmente para transtornos mentais. Durante o período de
estudo, um cassino foi aberto na reserva indíge na, e cada
família que vivia na área passou a receber uma renda. Nos 4
anos seguintes à abertura do cassino, algu mas famílias nunca
saíram do nível de pobreza, mesmo com a nova renda; outras
saíram da pobreza depois da abertura do cassino; e um terceiro
grupo de famílias nunca havia sido pobre. As crianças
continuaram sendo avaliadas anualmente, e observou-se que,
ao fi nal desse período, os níveis de sintomas de conduta e
oposição entre as crianças de famílias que saíram da pobreza
foram reduzidos para os mesmos níveis daqueles que nunca
foram pobres. Entretanto, os níveis de tais sintomas entre as
crianças provenientes de famílias persistentemente pobres
permaneceram altos. Assim, evidenciou-se o efeito da pobreza
como causa de sintomas de transtorno de conduta e oposição.
Entretanto, os mecanismos através dos quais a pobreza leva
à psicopatologia não foram revelados nesse estudo. Especifi
camente, seria bastante informativo entendermos quais os
fatores intermediários que respondem ao aumento da renda
e levam à redução da psicopatologia. Nesse sentido, o estudo
de fatores de risco proximais ao desenvolvimento da psicopatologia,
como qualidade do cuidado parental, melhores
condições nutricionais ou de habitação, são mais informativos
para o entendimento dos mecanismos e, consequentemente,
para a elaboração de estratégias de prevenção do que fatores
de risco distais, como pobreza22.
Entendendo o mecanismo de ação dos
agentes causais
A psicopatologia desenvolvimental está interessada em
entender os mecanismos ou processos específi cos através dos
quais os agentes causais atuam15. Inicialmente, é fundamental
entender se um determinado fator atua por via ambiental
ou genética. Em seguida, entender como o efeito ambiental
“ultrapassa a pele” (get inside the skin), promovendo o
desenvolvimento de transtornos mentais, e como os genes
também ultrapassam a pele (get outside the skin) no sentido
oposto15, levando a comportamentos observáveis.
Um estudo recentemente publicado exemplifi ca a necessidade
de compreendermos o mecanismo através do qual
um fator supostamente ambiental atua23. Existe uma longa
8 – Rev Psiquiatr RS. 2009;31(1)
Origens desenvolvimentais dos transtornos mentais – POLANCZYK
e ainda não resolvida discussão na literatura em relação ao
mecanismo através do qual a exposição intraútero ao tabaco
levaria à psicopatologia nas crianças. Há evidências que
apontam que tal mecanismo se daria através de ação sobre
o ambiente intraútero, enquanto outros estudos indicam que
fumar durante a gestação é um marcador de psicopatologia
materna associada a fatores genéticos que, por sua vez, são
herdados pelas crianças, levando então à psicopatologia24.
Rice et al.23 utilizaram uma metodologia criativa para buscar
entender o mecanismo através do qual exposição intraútero
ao tabaco afetava crianças nascidas através de fertilização in
vitro. A contribuição da fertilização in vitro para a psicopatologia
desenvolvimental reside no fato de que as crianças
assim concebidas podem ser geneticamente relacionadas
aos pais ou não (se houve doação de espermatozoides e/ou
óvu los), sendo então possível dissociar efeitos potencialmente
genéticos de efeitos sobre o ambiente intrauterino.
Assim, foi comparado o efeito do tabagismo materno em
relação ao peso de nascimento e comportamento antissocial
entre crianças que eram e não geneticamente relacionadas
às suas mães23. O peso de nascimento foi menor no grupo
de crianças expostas ao tabaco intraútero, independentemente
de serem geneticamente relacionadas ou não às suas
mães. Já os níveis de comportamento antissocial foram
maiores naquelas crianças expostas ao tabaco intraútero
ape nas quando eram geneticamente relacionadas às suas
mães (tabagistas), indicando então que o efeito ambiental
intraútero provocado pelo tabaco não estaria associado
a comportamento antissocial nas crianças. Esse estudo
mos tra que exposição intraútero ao tabaco atua através de
diferentes mecanismos sobre diferentes desfechos e que,
no que se refere a comportamento antissocial, não atua
através do ambiente intraútero. Entretanto, não podemos
ter certeza se o tabagismo durante a gestação é marcador
de um risco puramente genético ou se está associado a
comportamentos maternos ao longo do desenvolvimento
da criança, que por sua vez podem exercer efeito causal
para o desenvolvimento de comportamento antissocial.
Entender os mecanismos através dos quais eventos ambientais
ultrapassam a pele (get inside the skin), promovendo
o desenvolvimento de transtornos mentais, é um desafi o.
Destacam-se, entre diversas abordagens possíveis para essa
questão, três abordagens com maior sucesso até o momento.
A primeira foca os efeitos neuroendócrinos dos estressores
ambientais. Destaca-se a vasta literatura mostran do os efeitos
neuroendócrinos de eventos estressores sobre o eixo hipotálamo-
hipófi se-adrenal16. A segunda foca o es tudo da ação
de fatores ambientais que atuam no período perinatal. Esses
parecem apresentar infl uências persistentes ao longo do desenvolvimento
(programação biológica), levando indivíduos
a tomar uma ou outra trajetória desenvolvimental (plasticidade
desenvolvimental)25. O quan to o ambiente ao longo do
tempo estará de acordo ou não com a programação inicial
estaria relacionado ao desenvolvimento de uma série de doenças
físicas, como obesidade e diabete, e também de alterações
hormonais relacionadas a transtornos mentais25. A terceira
abordagem foca a modifi cação da expressão gênica provocada
por estressores ambientais, através dos chamados efeitos
epigenéticos26. Fatores ambien tais não podem alterar a
sequência gênica, mas entende-se hoje que podem alterar, ao
longo do desenvolvimento, a for ma como os genes são expressos,
alterando o seu funcio na mento e contribuindo para
o desenvolvimento de transtornos mentais27.
O entendimento da ação epigenética de fatores ambientais
é embasado no fato de que aproximadamente 98% do
ge noma humano se constitui por DNA não-codifi cante, localizado
em regiões distantes de genes, ou seja, em regiões
que não são traduzidas. O DNA não-codificante é pouco
conservado entre as espécies, em comparação com o DNA
codifi cante, que é altamente conservado. Portanto, é possível
que o DNA não-codificante tenha grande influência
sobre as diferenças entre as espécies. Tal infl uência se da ria,
uma vez transcrito para RNA, através da regulação da expres
são dos produtos gênicos por meio de mecanismos
dito epigenéticos (como fatores promotores e silenciadores
da transcrição, processos alternativos de splicing, desenvelo
pamento das proteínas durante a translação, imprinting
genômico)26. Ainda, a ex pressão de genes é realizada de for -
ma seletiva em diferentes tecidos, o que é determinado por
mecanismos como metilação e acetilação de histonas26.
Um estudo recente mostrou dados importantes sobre os
efeitos epigenéticos do abuso na infância28. Há evidências
consistentes que mostram que a expressão reduzida de receptores
de glicocorticoides no hipocampo está associada a diversas
psicopatologias, como depressão, esquizofrenia e
suicídio26. Paralelamente, maior cuidado materno em roe dores
está associado a maior expressão desse receptor29. Assim,
McGowan et al.28 estudaram a expressão de recepto res de
glicocorticoides hipocampais em cérebros de vítimas de
suicídio que sofreram abuso na infância, vítimas de sui cí dio
que não sofreram abuso e controles. A expressão dos re ceptores
estava reduzida nas vítimas de suicídio que sofreram
abuso na infância em relação aos controles, e não foi detectada
diferença nos níveis de expressão entre os grupos vítimas
de suicídio sem história de abuso e controles. Apesar de limitações
inerentes ao desenho do estudo, tais dados fascinantes
corroboram evidências anteriores em modelos animais
e sugerem que alterações na expressão destes receptores está
relacionada a abuso na infância. Tais dados, apesar de limitações
na forma como interpretá-los, indicam um caminho
bastante promissor para que possamos entender os mecanismos
através dos quais eventos ambientais adversos contribuem
para o desenvolvimento de transtornos mentais.
Fatores genéticos predispondo
à exposição a estressores ambientais
Os genes envolvidos na suscetibilidade a transtornos
psiquiátricos são constituídos por variantes alélicas comuns,
Rev Psiquiatr RS. 2009;31(1) – 9
Origens desenvolvimentais dos transtornos mentais – POLANCZYK
que não alteram funções vitais30. Esses apresentam ainda
um pequeno efeito de suscetibilidade no processo causal
que, na maior parte das vezes, é dimensional e encontra-se
em interação com complexos processos. Ainda, os genes
muitas vezes apresentam um efeito indireto, determinando
sensibilidade a riscos ambientais que, por sua vez, se correlacionarão
com o processo psicopatológico11,30,31.
A correlação gene-ambiente é uma das possíveis interrelações
entre esses fatores, referindo-se à infl uência ge né tica
na variabilidade dos indivíduos à exposição a tipos particulares
de ambientes de risco. Ou seja, determinados comportamentos
que indivíduos assumem e que se constituem
em estressores ambientais são direcionados pelo genótipo
do indivíduo. Tal correlação pode assumir a forma passiva,
ativa ou evocativa. A correlação passiva é aquela que independe
da ação do indivíduo e relaciona-se basicamente aos
genes dos seus pais, que infl uenciam o ambiente em que o
indivíduo é criado e as experiências às quais é submetido,
principalmente durante os primeiros anos de vida. A forma
ativa diz respeito ao efeito dos genes no comportamento do
indivíduo, que determina a seleção ou o molde das experiências
ambientais às quais se expõe. A forma evocativa relaciona-
se ao efeito dos genes no comportamento do indivíduo
que desencadeará reações nas pessoas de sua relação, moldando
então suas experiências ambientais31.
Fatores genéticos moderando o efeito
de estressores ambientais
Há situações em que o genótipo do indivíduo altera o
efei to da exposição que um estressor ambiental provoca
em relação ao desenvolvimento de transtornos mentais, ou
seja, fatores genéticos atuam como moderados do efeito
de eventos adversos. Nessas condições, diz-se que há inte ração
gene-ambiente (GxE), contrapondo-se a noção tra dicional
de que genes e ambiente agiriam de forma aditiva, nãointerativa22.
Algumas situações se constituem em indi ca ti vos
da existência de uma verdadeira GxE. Evidências devem
apontar para riscos substanciais de desenvolvimento de
um transtorno mediados por fatores ambientais; entretanto,
deve existir marcada heterogeneidade na resposta das
pessoas a tais riscos, com respeito a diferenças na probabili
dade do desenvolvimento do transtorno em questão31. Nes se
sentido, observa-se que o mesmo estressor pode ad qui rir
pro porções devastadoras em um indivíduo, enquanto em
outro pode promover o crescimento e o fortalecimento
pessoal, dando origem ao conceito de resiliência. Evidências
mostram que características do indivíduo prévias ao
evento estressor, como temperamento e funcionamento
cog nitivo, que estão sob influência genética, estão associadas
a resiliência, além de outros fatores que operam em
di ferentes momentos do tempo em relação ao evento11. Ou tro
indicativo de possível GxE é a existência de evidências de
um risco genético substancial; essa contribuição genética
de ve, no entanto, operar através de vias indiretas, e não através
de conexão direta com uma condição particular31. Interações
gene-ambiente provavelmente ocorrem quando há
discordância substancial em pares de gêmeos monozigóticos
quanto à desordem em estudo22,31. Os primeiros estudos
que mostraram a existência de GxE focaram na origem da
depressão e do transtorno de conduta.
Em relação à depressão, é bastante claro que eventos
adversos que envolvem ameaça à vida, perdas, humilhações
e privações estão implicados no seu desenvolvimento32,33.
Há, no entanto, marcada variabilidade da resposta de diferentes
indivíduos a tais eventos. Para certos indivíduos,
even tos estressantes desencadeiam um episódio depressivo,
enquanto outros sujeitos submetidos a eventos tão ou mais
estressantes não desenvolvem um transtorno mental34,35.
Mais ainda, o peso de fatores genéticos e ambientais no
desencadeamento da depressão parece sofrer influência do
momento do desenvolvimento do indivíduo, com eventos
estressores precoces apresentando um efeito de sensibilização
ao transtorno ao longo do desenvolvimento36. Na
adolescência, os fatores genéticos assumem papel central
no desencadeamento da depressão, papel esse desempenhado
durante a infância por estressores ambientais37. Tais
achados são fortes indicativos da presença de interação
entre fatores ambientais e genéticos no processo etiológico
da depressão.
Os genes do sistema serotoninérgico são candidatos
ló gicos para o estudo dos componentes genéticos da de pressão,
considerando que medicações efi cazes para esse transtorno
agem sobre tal sistema38. O gene transportador da
se rotonina (5-HTT) tem recebido particular atenção, tendo
sido demonstrado o seu papel como gene candidato para
a depressão por estudos de associação38. Considerando os
fortes indicativos de existência de GxE na etiologia desse
transtorno, Caspi et al.39 estudaram o papel moderador de
um polimorfismo funcional na região promotora do 5-HTT
sobre eventos de vida estressantes no desenvolvimen to de
depressão. Aqueles indivíduos com alelo curto no poli morfismo
5-HTTLPR apresentaram um impacto significativamente
maior dos eventos estressores do que os indivíduos
homozigotos para o alelo longo.
Em relação ao transtorno de conduta, tal transtorno apresenta
coeficiente de herdabilidade (proporção da variança
total de uma característica explicada por fatores genéticos)
de aproximadamente 50%, havendo discordância substancial
entre gêmeos monozigóticos. Fatores de risco ambientais
apresentam importante influência no seu desenvolvimento,
havendo marcada heterogeneidade quanto à res posta
aos estres sores entre os indivíduos. Além disso, o efeito
dos estres sores parece ser mais marcado naquelas crianças
e adolescentes em risco genético.
A partir de tais evidências, Caspi et al.40 avaliaram o
efei to da interação entre um polimorfi smo funcional na região
promotora do gene para a enzima monoamino oxidase
10 – Rev Psiquiatr RS. 2009;31(1)
Origens desenvolvimentais dos transtornos mentais – POLANCZYK
A (MAO-A) e situações de maus-tratos na infância sobre o
desenvolvimento de comportamentos antissociais na vida
adulta. Dados consistentes apontam para a relação da MAOA
com agressividade, tanto em modelos animais como em
humanos. Essa enzima metaboliza neurotransmissores como
noradrenalina, serotonina e dopamina, sen do que sua atividade
reduzida disporia o organismo a uma hiperreatividade
neural a ameaças. Maus-tratos na infância é um fator de
risco conhecido e bem estudado para comportamento antissocial
na vida adulta. Entretanto, uma proporção importante
de crianças que sofreram maus-tratos na infância não
apresenta comportamento antissocial ao longo do seu desenvolvimento,
o que levanta a hipótese de que infl uências
genéticas possam apresentar efeito moderador sobre tal
estressor. Os resultados do estudo mostraram que a atividade
da MAO-A não apresentou efeito principal sobre o desenvolvimento
de comportamento antissocial40. Já maus-tratos
na infância apresentou efeito signifi cativo sobre o des fecho,
e tal efeito foi moderado pelo gene da MAO-A40. Ou seja,
indivíduos com baixa atividade enzimática que sofreram
maus-tratos na infância apresentaram maior chance de desenvolver
trans torno de conduta, de serem condenados por
crimes gra ves e de apresentarem maiores pontuações nas
escalas de comportamento violento e antissocial do que
aque les que sofreram maus-tratos mas não apresentavam
baixa atividade enzimática40.
Os achados desses estudos apontaram para um novo caminho
de investigação, e diversos estudos, abordando di fe rentes
fatores de risco, genes e desfechos, vêm sendo pu blicados desde
então41. Isso se deve principalmente ao potencial preventivo
que o desvendamento de quais fatores genéticos tornariam
as pessoas mais sensíveis ou resistentes a desenvolver um
transtorno mental, quando expostos a fatores adversos, apresenta.
Entretanto, para alcançarmos com sucesso essa meta,
é importante que sejam identifi ca das interações reais, com
um signifi cado biológico plau sível, e não apenas interações
estatísticas. Para tanto, além do estudo do transtorno mental
em questão, parece ser fundamental entender o efeito do evento
estressor de interesse em indivíduos sem psicopatologia (do
ponto de vista fenotípico e neurobiológico), assim como o
estudo de modelos animais e o entendimento da relevância
funcional dos polimorfi smos de interesse42.
Perspectivas futuras
A complexidade e a especificidade dos processos que
levam ao desenvolvimento de transtornos mentais desafiam
a nossa capacidade de entendê-los em detalhes. O desenvolvimento
de estudos longitudinais, que acompanham
indivíduos ao longo do tempo, desde os momentos iniciais
do seu desenvolvimento, é um caminho promissor43. De
fato, terá início em 2010 o National Children’s Study, um
estudo longitudinal que seguirá mais de 100.000 crianças
nos EUA, desde antes da concepção até os 20 anos de
idade44. Considerando o poder estatístico e a complexidade
das avaliações que serão realizadas neste estudo13, existe
uma grande expectativa quanto aos resultados que serão
gerados nas próximas décadas.
O desenvolvimento de novas técnicas de análise genética,
principalmente a técnica de análise em larga escala
(microarrays), poderá proporcionar uma visão global de
padrões de expressão gênica. Centenas de genes poderão
ser avaliados ao mesmo tempo e o risco genético de determinado
indivíduo poderá ser predito. Conhecendo a magnitude
do risco, será possível explorar questões desenvolvimentais27.
Não é claro, no entanto, se esse fantástico arse nal
produzirá conhecimentos suficientemente robustos que
se jam passíveis de tradução para intervenções clínicas45.
Em paralelo, o desenvolvimento de novas ferramentas es tatísticas,
como a análise de trajetórias desenvolvimentais atra vés
da utilização de modelagem de variáveis laten tes46,47 ou a
análise através de múltiplos níveis48, também possibilitará
que questões mais complexas possam ser entendidas.
Entretanto, todas essas técnicas terão sucesso apenas se a
avaliação dos fatores ambientais for realizada de forma
refinada, com rigor metodológico. Está claro que a forma
como as variáveis ambientais é conceitualizada e medida
influencia de forma significativa os resultados encontrados49.
Assim, a avaliação de estressores ambientais deve
estar amparada em sólidas bases conceituais.
Conclusões
A psicopatologia desenvolvimental, como uma lente
para olharmos e entendermos os transtornos mentais, minimiza
e privilegia determinados aspectos. Cabe a cada
investigador avaliar criticamente a utilização desse modelo
conceitual. A psicopatologia desenvolvimental refuta a
ideia de que fatores de risco atuam de forma isolada e não
se satisfaz apenas com a identificação de associações ou
correlações. Para que possamos traduzir o conhecimento
gerado em benefícios para a população, precisamos entender
os mecanismos através dos quais fatores de risco levam ao
desenvolvimento de transtornos mentais. Para tanto, estudos
com abordagens complementares, que integrem diferentes
conceitos e utilizem desenhos proporcionados por eventos
naturais, têm um grande potencial para a elucidação das
origens desenvolvimentais dos transtornos mentais.
Referências
1. Achenbach TM. Developmental psychopathology. New York: Wiley; 1974.
2. Sroufe LA, Rutter M. The domain of developmental psychopathology. Child Dev.
1984;55(1):17-29.
3. Cicchetti D, Sroufe LA. The past as prologue to the future: the times, they’ve been
a-changin’. Dev Psychopathol. 2000;12(3):255-64.
4. Rutter M, Sroufe LA. Developmental psychopathology: concepts and challenges.
Dev Psychopathol. 2000;12(3):265-96.
Rev Psiquiatr RS. 2009;31(1) – 11
Origens desenvolvimentais dos transtornos mentais – POLANCZYK
5. Rutter M. “Project Future”: the way forward for child psychiatry? J Am Acad Child
Psychiatry. 1984;23(5):577-81.
6. Kim-Cohen J, Caspi A, Moffi tt TE, Harrington H, Milne BJ, Poulton R. Prior
juvenile diagnoses in adults with mental disorder: developmental follow-back of
a prospective-longitudinal cohort. Arch Gen Psychiatry. 2003;60(7):709-17.
7. Goldstein BI, Levitt AJ. Further evidence for a developmental subtype of bipolar
disorder defi ned by age at onset: results from the national epidemiologic survey
on alcohol and related conditions. Am J Psychiatry. 2006;163(9):1633-6.
8. Reiman EM, Chen K, Alexander GE, Caselli RJ, Bandy D, Osborne D, et al.
Functional brain abnormalities in young adults at genetic risk for late-onset
Alzheimer’s dementia. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004;101(1):284-9.
9. Meyer-Lindenberg A, Weinberger DR. Intermediate phenotypes and genetic
mechanisms of psychiatric disorders. Nat Rev Neurosci. 2006;7(10):818-27.
10. Hudziak JJ, Achenbach TM, Althoff RR, Pine DS. A dimensional approach to
developmental psychopathology. Int J Methods Psychiatr Res. 2007;16 Suppl 1:S16-23.
11. Rutter M. The interplay of nature, nurture, and developmental infl uences: the
challenge ahead for mental health. Arch Gen Psychiatry. 2002;59(11):996-1000.
12. Sroufe LA. Psychopathology as an outcome of development. Dev Psychopathol.
1997;9(2):251-68.
13. Swanson JD, Wadhwa PM. Developmental origins of child mental health disorders.
J Child Psychol Psychiatry. 2008;49(10):1009-19.
14. Cicchetti D, Cohen DJ. Developmental Psychopathology. New York: John Wiley
and Sons; 2006.
15. Rutter M. Understanding and testing risk mechanisms for mental disorders. J Child
Psychol Psychiatry. 2009;50(1-2):44-52.
16. Gunnar M, Quevedo K. The neurobiology of stress and development. Annu Rev
Psychol. 2007;58:145-73.
17. Rutter M. Epidemiological methods to tackle causal questions. Int J Epidemiol.
2009;38(1):3-6.
18. Rutter M, Kreppner J, Croft C, Murin M, Colvert E, Beckett C, et al. Early
adolescent outcomes of institutionally deprived and non-deprived adoptees. III.
Quasi-autism. J Child Psychol Psychiatry. 2007;48(12):1200-7.
19. Hoven CW, Duarte CS, Lucas CP, Wu P, Mandell DJ, Goodwin RD, et al.
Psychopathology among New York city public school children 6 months after
September 11. Arch Gen Psychiatry. 2005;62(5):545-52.
20. Galea S, Brewin CR, Gruber M, Jones RT, King DW, King LA, et al. Exposure to
hurricane-related stressors and mental illness after Hurricane Katrina. Arch Gen
Psychiatry. 2007;64(12):1427-34.
21. Costello EJ, Compton SN, Keeler G, Angold A. Relationships between poverty
and psychopathology: a natural experiment. JAMA. 2003;290(15):2023-9.
22. Moffi tt TE, Caspi A, Rutter M. Strategy for investigating interactions between measured
genes and measured environments. Arch Gen Psychiatry. 2005;62(5):473-81.
23. Rice F, Harold GT, Boivin J, Hay DF, van den Bree M, Thapar A. Disentangling
prenatal and inherited infl uences in humans with an experimental design. Proc
Natl Acad Sci U S A. 2009;106(7):2464-7.
24. Ernst M, Moolchan ET, Robinson ML. Behavioral and neural consequences of prenatal
exposure to nicotine. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2001;40(6):630-41.
25. Gluckman PD, Hanson MA, Cooper C, Thornburg KL. Effect of in uterus and earlylife
conditions on adult health and disease. N Engl J Med. 2008;359(1):61-73.
26. Sweatt JD. Experience-dependent epigenetic modifi cations in the central nervous
system. Biol Psychiatry. 2009;65(3):191-7.
27. Plomin R, Davis OS. The future of genetics in psychology and psychiatry: microarrays,
genome-wide association, and non-coding RNA. J Child Psychol Psychiatry.
2009;50(1-2):63-71.
28. McGowan PO, Sasaki A, D’Alessio AC, Dymov S, Labonte B, Szyf M, et al.
Epigenetic regulation of the glucocorticoid receptor in human brain associates
with childhood abuse. Nat Neurosci. 2009;12(3):342-8.
29. Weaver IC, Cervoni N, Champagne FA, D’Alessio AC, Sharma S, Seckl JR, et al.
Epigenetic programming by maternal behavior. Nat Neurosci. 2004;7(8):847-54.
30. Kendler KS. “A gene for...”: the nature of gene action in psychiatric disorders. Am
J Psychiatry. 2005;162(7):1243-52.
31. Rutter M, Moffi tt TE, Caspi A. Gene-environment interplay and psychopathology:
multiple varieties but real effects. J Child Psychol Psychiatry. 2006;47(3-4):226-61.
32. Kendler KS, Kessler R, Walters E, Maclean C, Neale N, Heath A, et al. Stressful
life events, genetic liability, and onset of an episode of major depression in women.
Am J Psychiatry. 1995;152:833-42.
33. Kessler RC, Davis CG, Kendler KS. Childhood adversity and adult psychiatric disorder
in the US National Comorbidity Survey. Psychol Med. 1997;27(5):1101-19.
34. Silberg J, Rutter M, Neale M, Eaves L. Genetic moderation of environmental risk
for depression and anxiety in adolescent girls. Br J Psychiatry. 2001;179:116-21.
35. Eaves L, Silberg J, Erkanli A. Resolving multiple epigenetic pathways to
adolescent depression. J Child Psychol Psychiatry. 2003;44(7):1006-14.
36. Kendler KS, Kuhn JW, Prescott CA. Childhood sexual abuse, stressful life events
and risk for major depression in women. Psychol Med. 2004;34(8):1475-82.
37. Scourfi eld J, Rice F, Thapar A, Harold GT, Martin N, McGuffi n P. Depressive
symptoms in children and adolescents: changing aetiological infl uences with
development. J Child Psychol Psychiatry. 2003;44(7):968-76.
38. Anguelova M, Benkelfat C, Turecki G. A systematic review of association studies
investigating genes coding for serotonin receptors and the serotonin transporter: I.
Affective disorders. Mol Psychiatry. 2003;8(6):574-91.
39. Caspi A, Sugden K, Moffi tt TE, Taylor A, Craig IW, Harrington H, et al. Infl uence
of life stress on depression: moderation by a polymorphism in the 5-HTT gene.
Science. 2003;301(5631):386-9.
40. Caspi A, McClay J, Moffi tt TE, Mill J, Martin J, Craig IW, et al. Role of genotype
in the cycle of violence in maltreated children. Science. 2002;297(5582):851-4.
41. Caspi A, Moffi tt TE. Gene-environment interactions in psychiatry: joining forces
with neuroscience. Nat Rev Neurosci. 2006;7(7):583-90.
42. Rutter M. Biological implications of gene-environment interaction. J Abnorm
Child Psychol. 2008;36(7):969-75.
43. Robertson SP, Poulton R. Longitudinal studies of gene-environment interaction in
common diseases—good value for money? Novartis Found Symp. 2008;293:128-
37; discussion 138-42, 181-3.
44. Collins FS. The case for a US prospective cohort study of genes and environment.
Nature. 2004;429(6990):475-7.
45. Rutter M, Plomin R. Pathways from science fi ndings to health benefi ts. Psychol
Med. 2009;39(4):529-42.
46. Muthen B, Muthen LK. Integrating person-centered and variable-centered
analyses: growth mixture modeling with latent trajectory classes. Alcohol Clin
Exp Res. 2000;24(6):882-91.
47. Nagin DS, Tremblay RE. Analyzing developmental trajectories of distinct but
related behaviors: a group-based method. Psychol Methods. 2001;6(1):18-34.
48. Von Korff M, Koepsell T, Curry S, Diehr P. Multi-level analysis in epidemiologic research
on health behaviors and outcomes. Am J Epidemiol. 1992;135(10):1077-82.
49. Polanczyk G, Caspi A, Williams B, Price TS, Danese A, Sugden K, et al. Protective effect
of CRHR1 gene variants on the development of adult depression following childhood
maltreatment: Replication and extension. Arch Gen Psychiatry. 2009; no prelo.